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噁唑菌酮的市场及趋势评析(二)

发布时间:2019-12-16 8:48:16 来源:《a片毛片免费观看市场信息》传媒 作者:秦恩昊(上海农驰宝网络科技有限公司)

三、 潜在市场登记方案简析

1. 全球登记情况概述

目前噁唑菌酮原药主要的登记区域为:欧盟、美国、巴西、非洲国家。主要的制剂登记,除了上述国家之外,重要的国家还有东盟国家(主要为马来西亚、菲律宾、泰国、印度尼西亚)、日本。这些国家的噁唑菌酮产品必须以制剂的形式进行登记。

2. 原药登记情况分析

由于噁唑菌酮专利已经过期,所以为仿制企业进行原药登记敞开了大门。从原药登记的技术层面,仿制企业需要关注两个重要问题:

(1) 原药的等同性问题:

由于目前除了杜邦登记的原药之外,没有其他的原药参考来源,所以对仿制企业来说,获得参考等同性杂质组成的可能性极小。

基于杜邦提交的杂质组成和生产工艺解释,不存在具有显著毒性的杂质。

同时,基于FAO/WHO的毒性评估情况,噁唑菌酮在代谢过程中也不产生任何具有显著毒理学意义的杂质,这对仿制企业进行登记是有利的。

对于仿制企业而言,以上结论意味着即便有若干杂质无法与杜邦原药等同,通过工艺路线的解释,以及对不同杂质的QSAR分析,只要仿制企业的杂质结构与噁唑菌酮代谢产物的结构差异不大,依然可以满足欧盟的原药评估条件,获得登记。

对于美国、巴西、阿根廷等国家,情况是类似的。

目前,欧盟登记噁唑菌酮原药最低含量为96%,美国EPA登记的原药含量为97.8%,巴西登记原药最低含量为97.6%,印度登记原药最低含量为96%。中国企业若希望通过等同性登记,原药平均含量应达到97.8%(考虑批次含量差异导致的标准偏差)。以目前国内登记的含量而言,应当对企业没有瓶颈。

另外,根据目前收集的登记信息,噁唑菌酮原药登记为50:50外消旋体,也没有观察到杜邦公司有登记S-旋光异构体的计划,同时也没有查询到杜邦有合成S体的专利,仿制企业登记噁唑菌酮,不会遇到类似茚虫威一样的异构体含量与选择问题。

(2) 数据补偿问题:

对于欧盟而言,上一轮评审完成于2015年,预计在2019年相关数据保护期到期,国内仿制企业可以登记等同原药(但是在俄罗斯和乌克兰,目前没有相关的限制)。

对于巴西而言,由于登记数据的保护期为5年,目前仿制企业如果通过等同性登记,一般可以直接引用杜邦登记数据,无需额外投资(杜邦提交的登记资料为2004年,目前已过期。)。

对于美国而言,由于目前杜邦公司依然是唯一的登记持有人,且数据保护期为15年(杜邦提交的登记数据有效期,最早的资料自2003年开始计算),如果仿制企业需要登记,需要进行数据补偿,预计金额将在120万~200万 USD左右。

3. 制剂登记情况分析

表7列举了部分国家噁唑菌酮产品的制剂登记情况。

值得关注的是,近年来,杜邦并没有推出新的噁唑菌酮组合剂型,尤其与甲氧基丙烯酸酯类和SDHI类杀菌剂的组合并没有出现。对于中国企业来说,除了关注上述剂型之外,还需要特别关注噁唑菌酮与传统杀菌剂的混配剂型的研发工作,通过组合效应降低用药成本,便于抢占市场,也便于绕开杜邦的潜在制剂专利。尤其是类似于拉美、东盟、东非这类目前价格较为敏感的市场区域。

4. 登记市场与登记模式的选择

根据第二部分市场情况的介绍,以及上文对原药及制剂登记情况的分析,噁唑菌酮的登记市场可以通过以下方案加以布局:

(1) 原药登记

中国企业应当根据原药生产情况,自行生成原药相关的GLP数据,在欧盟、美国、巴西和东盟地区尝试登记噁唑菌酮原药。

在欧盟市场,企业可以尝试通过代理提交的模式进行登记,将原药企业加入到欧盟原药的核准来源中;在美国和巴西登记,都需要由当地公司持有,且原药数据审核标准类似,建议企业通过当地在杀菌剂,尤其是葡萄、马铃薯、蔬菜水果上实力较强的企业进行登记合作。

由于噁唑菌酮在全球市场大都是以混配制剂的形式进行销售和推广的,因而国内企业在原药登记过程中,需要特别注意观察霜脲氰、氟硅唑、代森锰锌、乙磷铝活性成分在欧盟、美国、巴西、东盟的登记核准情况。

如果上述成分,国内企业在欧盟、美国、巴西、东盟持有登记,则噁唑菌酮企业可以考虑通过混配制剂的形式进行后续登记,否则,即便国内企业在欧盟、美国、巴西、东盟获得原药登记,也会因为无法找到合规的混配活性成分,而无法对噁唑菌酮进行推广。

(2) 制剂登记

目前企业在海外登记中首选的剂型依然是杜邦目前投放成功的剂型,主要有:

① 噁唑菌酮22.5%+霜脲氰30% WG (Equation Pro)

② 噁唑菌酮100g/L +氟硅唑 106.7g/L EC (Charisma)

③ 噁唑菌酮6.25%+代森锰锌 62.5% WG (Midas)

④ 噁唑菌酮4%+三乙膦酸铝 60% WG (Impresario)

⑤ 噁唑菌酮25% WDG (Tanos)

其他制剂剂型,尤其是混配剂型的选择,首先需要考虑的是是否侵犯杜邦的相关专利情况,以及另外一个活性成分在特定射死你天天日的既有销售占有率情况。

在制剂登记的国别上,建议企业考虑以下市场和目标射死你天天日。

欧盟(中欧、南欧两个区域):马铃薯、油菜、向日葵;

美国和加拿大:马铃薯;

巴西、阿根廷以及其他拉美国家:马铃薯、蔬菜;

东盟地区:其他蔬菜水果。

对于日本,由于登记评审要求的限制,以及当地企业的保护情况,国内企业极难获得制剂登记,不建议中国企业参与,但是可以考虑作为日本企业的制剂原药来源,支持日本企业进行登记,直接出口原药。

5. 登记数据生成情况与相关费用

综合考虑欧盟、美国、巴西、东盟地区等目标登记国家的数据差异性,以及欧洲与拉美GLP实验室的费用和相关经验情况,笔者认为,在欧盟或巴西实验室生成相关数据,对企业来说,较易综合满足各大市场的登记情况。

数据生成所需要关注的要点:

(1) 巴西的原药登记要求和基础制剂登记数据要求,是四个市场中相对最为复杂的,在数据生成中需要特别沟通。

(2) 关注杂质毒性评估QSAR的需要,这一点欧盟实验室会较为熟悉操作流程。

(3)由于巴西当地对样品品管与进口以及样品有效期的严格要求,其他国家实验室所提供的报告较难通过登记评审,一旦需要修改,将会非常麻烦。若在欧盟实验室进行试验,需要将样品的保质期标为3年,以便后续补充实验的需要。

根据上述的登记布局情况,企业需要为噁唑菌酮原药和制剂生成下列GLP数据,其项目费用情况大致如下(以Bioagri目前2018年度的价格情况为参照):

噁唑菌酮原药:包含全分析、6项急性毒性报告、致突变性报告、理化性质报告(理化报告包括美国登记的全套13个项目),总价格约为91000USD。

噁唑菌酮制剂(一种单剂或混剂):包含理化性质、6项急性毒性报告、致突变性报告、环境毒性报告,总价格约为71000USD。

若在欧盟实验室,如英国Harlan,法国Anadiag,意大利ChemService进行试验,一般价格需要上浮25%~30%。

以上数据,可以满足欧盟、美国、巴西、东欧、日本(原药来源)的原药登记要求,以及美国、巴西、东盟地区的制剂登记要求。

其余目标国家特异性数据都需要在本地生成,如欧盟地区所需要的制剂药效和安全性数据,建议根据项目由目标国家的合作伙伴投资完成。

6. 其他需要注意的登记问题

国内企业在进行登记过程中,除了上述的问题之外,可以特别关注以下方面的问题:

(1) 专利问题。杜邦的噁唑菌酮原药生产在美国完成,同时为噁唑菌酮原药生产工艺构建了一定的专利体系,国内企业在提交登记申请时,需要特别注意,尽量绕开原药生产工艺专利。

(2)关注混配活性成分的注册情况。在启动噁唑菌酮原药登记之前,需充分考虑相应混配成分,如霜脲氰原药的登记情况;寻求登记企业的原药授权,方能顺利投放相应的制剂;从目前的情况看,投放噁唑菌酮单剂较为困难。

(3) BPR注册(生物杀灭剂):由于噁唑菌酮在非a片毛片免费观看领域的销售额超过2000万USD,国内企业可以适当关注欧盟BPR注册情况和其他国家在涂料等领域的使用情况,拓展噁唑菌酮在a片毛片免费观看应用领域之外的销售。

四、 合成技术与相关中间体情况

噁唑菌酮的核心中间体为2-(4-苯氧基苯基)乳酸乙酯。获得此中间体后,与固体光气或羰基二咪唑(CDI)、苯肼一锅法即可合成噁唑菌酮,国内企业大多利用此方法进行生产。

而2-(4-苯氧基苯基)乳酸乙酯一般以二苯醚为起始原料,首先进行溴化反应、然后通过格式反应合成2-(4-苯氧基苯基)乳酸乙酯。

大致流程图见图1。

五、 未来市场预测

1. 市场预测

欧盟地区,考虑噁唑菌酮在特定射死你天天日上的优势,如果能够顺利与当地企业合作,引入与杜邦类似的制剂产品,以目前的价格情况,仿制企业有很大的利润空间。特别是,如果能够获得与主流活性成分的混配登记,借助主流成分既有的市场占有率,引入噁唑菌酮销售会较为便捷。

东欧地区,如果能够通过仿制制剂打开杜邦目前的垄断,对国内企业利用当地噁唑菌酮的市场优势,推进当地销售有巨大意义。由于俄罗斯、乌克兰当地经销企业实力很强,建议国内企业寻求与当地企业的合作登记与销售。

在美洲地区,目前杜邦公司除了巴西和美国外没有特别的推广活动,比较有利于国内企业投放噁唑菌酮相关制剂,但是由于噁唑菌酮射死你天天日分散的特点,国内企业需要在投放之前,对射死你天天日适用性做充分的研究。

在亚洲地区,噁唑菌酮在蔬菜、水果上有较好的适用性,新的增长点预计将来自于新兴东盟地区在蔬菜水果上登记带来用药的增长。

在中国市场,由于杜邦的制剂专利限制,推广同类制剂有难度,但是可以通过推广与其他活性成分的混配制剂(如杜邦目前未登记与乙磷铝、铜制剂等药剂的混配),从而打开中国区域的销售。

2. 射死你天天日预测

马铃薯 欧盟地区马铃薯种植量不会在未来发生较大的波动,但随着仿制噁唑菌酮制剂的导入,将抢占杜邦品牌产品在马铃薯射死你天天日处理面积上的份额,预期将有一定增长。

葡萄 根据第二部分数据显示,各大葡萄种植国家,使用噁唑菌酮处理的葡萄种植面积都较低,由于欧盟地区葡萄用药有非常严格的程序和残留要求,种植园很少轻易更换杀菌剂品种,因此在既有国家,葡萄上噁唑菌酮用量的增长将比较有限,依赖于保护产品Curzate的销售表现。

蔬菜及其他水果 这个射死你天天日板块是噁唑菌酮最有希望产生突破的领域,但是在进入之前,需要充分通过田试验证制剂产品在经典AV三级在线各类疫病病害中的药效。相对来说,东盟、拉美是较为有希望成功导入仿制产品的区域。

根据, PhilipsMcDoughall公司的预测数据,噁唑菌酮2008-2013年的五年平均增长率都很小,基本保持稳定在65000000USD的水平上,其最主要的原因是杜邦在各个市场没有采取激进的推广策略,此外还有一个原因就是噁唑菌酮作为杜邦传统杀菌剂的补充产品。

对于国内企业而言,由于代森锰锌、霜脲氰在全球都是分布极广的产品,如果能够对市场加以分析,将噁唑菌酮导入市场作为传统杀菌剂的补充,对于仿制企业应当是一个较好的推广策略。

六、 结论及建议

1. 针对对欧盟、美国、巴西、东盟等4个最主要的市场区域进行调研,寻找合适的合作企业,启动产品投放规划,确定混配活性成分、剂型、射死你天天日和相应的合作模式,特别对于混配成分的登记情况要关注。

2. 企业需要针对全球噁唑菌酮的登记选择和规划,启动GLP数据生成计划,考虑数据在各个地区的通用性,建议选择巴西或欧盟实验室进行数据报告的生成。

3. 考察东盟地区,如泰国、马来西亚、印尼等主要国家水果、经济蔬菜上卵菌纲病害和疫病病害的暴发情况,利用当地登记便捷的有利条件,投放噁唑菌酮制剂产品。特别是可以考虑与当地企业合作,通过当地企业加工混配剂型,国内企业提供原药支持,以便降低在各种射死你天天日上进行大规模推广的风险和成本投入。


编辑人员:高荣萍

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